Vyndaqel 20mg (Tafamidis Meglumina) 30 cp

Vyndaqel® tafamidis meglumina I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome comercial: Vyndaqel® Nome genérico: tafamidis meglumina APRESENTAÇÃO Vyndaqel® 20 mg em embalagens contendo 30 cápsulas. VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada cápsula de Vyndaqel® contém 20 mg de tafamidis meglumina equivalente a 12,2 mg do ativo tafamidis como ácido livre. Excipientes: macrogol, monooleato de sorbitana e polissorbato 80. Cápsula: gelatina, mistura de glicerina especial e sorbitol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e tinta roxa Opacode®. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 2 18/Dez/2019 II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Dose diária de 20 mg de tafamidis meglumina Vyndaqel® (tafamidis meglumina) é indicado para o tratamento de amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática, em estágio inicial ou intermediário, para atrasar o comprometimento neurológico periférico. Dose diária de 80 mg de tafamidis meglumina (quatro cápsulas de 20 mg) Vyndaqel® é indicado para o tratamento de amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com cardiomiopatia de tipo selvagem ou hereditária para reduzir todas as causas de mortalidade e hospitalização relacionada a doenças cardiovasculares. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudos clínicos ATTR-PN O estudo pivotal de Vyndaqel® (Estudo Fx-005) foi um estudo placebo-controlado de 18 meses, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, que avaliou a segurança e a eficácia da dose de 20 mg de tafamidis uma vez por dia em 128 pacientes com polineuropatia amiloidótica TTR (transtirretina) com a mutação V30M. Sessenta e cinco pacientes (média de idade de 40,0 anos, 50,8% do sexo feminino) foram expostos a 20 mg de Vyndaqel® uma vez por dia por 18 meses, em comparação com 63 pacientes (média de idade de 38,1 anos, 58,7% do sexo feminino) tratados com placebo. As medidas de resposta primária foram o Escore de Comprometimento Neuropático dos Membros Inferiores (ECN-MI – uma avaliação médica do exame neurológico dos membros inferiores) e a Qualidade de Vida Norfolk - Neuropatia Diabética (Norfolk QV-ND – um relatório com os resultados do paciente) escore da Qualidade de Vida Total (QVT). Na análise de resposta ECN-MI pré-especificada com intenção de tratar (ITT), os pacientes que interromperam o uso antes do ponto de tempo de 18 meses, devido ao transplante de fígado, foram classificados como não respondentes. A análise pré-especificada da Eficácia Avaliável (EA) usada observou os dados daqueles pacientes que completaram o tratamento de 18 meses por protocolo. Os resultados das análises pré-especificadas de ITT e EA dos desfechos primários do estudo placebocontrolado, no Mês 18, são apresentados na tabela a seguir. Tabela 1 - Vyndaqel® versus placebo: ECN-MI e QVT no Mês 18 (Estudo Fx-005) Desfecho Intenção de Tratar Eficácia Avaliável Placebo N = 61 Vyndaqel® N = 64 Valor-p Placebo N = 42 Vyndaqel® N = 45 Valor-p Respondente ECN-MI (aumento de < 2 pontos no escore ECN-MI) (%) 29,5 45,3 0,068 38,1 60,0 0,041 Alteração de QVT a partir do valor basal médio dos LS (EP)* 7,2 (2,4) 2,0 (2,3) 0,116 8,9 (3,1) 0,1 (3,0) 0,045 * Valor basal médio dos quadrados mínimos (erro padrão) Após 18 meses de tratamento, mais pacientes tratados com Vyndaqel® não demonstraram progressão da doença (Respondente ECN-MI) em comparação com os pacientes tratados com placebo. Respondente ECNMI é definido por ter alterações do valor basal de ECN-MI menores que 2 pontos. Adicionalmente, após 18 meses, pacientes tratados com Vyndaqel® também tiveram menor redução na qualidade de vida total (QVT) em comparação com os pacientes tratados com placebo. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 3 18/Dez/2019 Outras medidas de resposta incluíram escores compostos da função da fibra nervosa grossa (condução do nervo, limiar da vibração, e resposta da frequência cardíaca a respiração profunda - RFCRP) e função de fibra nervosa fina (limiar de dor de calor e frio e RFCRP) e avaliações nutricionais utilizando o índice de massa corpórea modificado (IMCm – IMC multiplicado por albumina sérica em g/L para compensar o edema periférico). Os desfechos secundários são apresentados na tabela a seguir. Tabela 2 - Alterações nos desfechos secundários do valor basal ao Mês 18 médio dos quadrados mínimos (erro padrão) (população com Intenção de Tratar) (Estudo Fx-005) Placebo N = 61 Vyndaqel® N = 64 Valor-p % alteração de Vyndaqel® relativa ao placebo Alteração do valor basal de ECN-MI Média dos LS (EP) 5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -52% Alteração do valor basal da fibra grossa Média dos LS (EP) 3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53% Alteração do valor basal da fibra fina Média dos LS (EP) 1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81% Alteração do valor basal de IMCm* Média dos LS (EP) -33,8 (11,8) 39,3 (11,5) <0,0001 NA * O IMCm foi calculado multiplicando o índice de massa corpórea pelo nível de albumina sérica (g/L). NA = Não aplicável Baseado em análises repetidas de medida de variância com alteração do valor basal como variável dependente, uma matriz de covariância não estruturada, tratamento, mês e tratamento por mês como efeitos fixos, e indivíduo como efeito aleatório no modelo. Oitenta e seis dos 91 pacientes (95%) que completaram o período de tratamento de 18 meses foram incluídos posteriormente em um estudo de extensão aberto (Estudo Fx-006), onde receberam 20 mg de tafamidis uma vez por dia por mais 12 meses. No Estudo Fx-006, a taxa de alteração no ECN-MI durante os 12 meses adicionais de tratamento foi similar ao observado nesses pacientes randomizados e tratados com tafamidis no período duplo-cego anterior de 18 meses. Dos 85 pacientes que receberam o medicamento no Estudo Fx-006, 63 pacientes foram incluídos em análises completas. Trinta e três pacientes do braço do Estudo Fx-005 recebendo Vyndaqel® completaram o Estudo Fx006 totalizando 30 meses de tratamento com tafamidis. Trinta pacientes do braço do Estudo Fx-005 recebendo placebo completaram o Estudo Fx-006, totalizando 12 meses de tratamento com tafamidis. Pacientes tratados com Vyndaqel® por 30 meses (18 meses de estudo duplo-cego mais 12 meses de estudo aberto) mantiveram a função neurológica melhor do que aqueles pacientes que iniciaram a terapia com Vyndaqel® 18 meses mais tarde (ECN-MI p = 0,044). Em um estudo de suporte aberto (Estudo Fx-1A-201), 21 pacientes ATTR-PN com mutações que não são V30M foram tratados com 20 mg de Vyndaqel® por até 12 meses e; 18 dos 19 pacientes testados (95%) tiveram demonstração de estabilização de TTR com tafamidis. Com base neste estudo aberto e levando em consideração o mecanismo de ação do tafamidis e os resultados da estabilização de TTR, espera-se que Vyndaqel® tenha efeito benéfico nos pacientes com polineuropatia amiloidótica TTR devido às mutações que não são V30M. Uma dose supraterapêutica única e oral de 400 mg de solução de tafamidis meglumina em voluntários saudáveis não demonstrou efeito no intervalo QTc. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 4 18/Dez/2019 ATTR-CM A eficácia foi demonstrada em um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, controlado por placebo, randomizado, com 3 braços em 441 pacientes com ATTR-CM de tipo selvagem ou hereditária. Os pacientes foram randomizados para tafamidis meglumina 20 mg (n = 88) ou 80 mg (administrado como quatro cápsulas de 20 mg de tafamidis meglumina) (n = 176) ou placebo correspondente (n = 177) uma vez ao dia, além do padrão de tratamento (por exemplo, diuréticos) por 30 meses. A designação do tratamento foi estratificada pela presença ou ausência de um genótipo variante da TTR, bem como pela gravidade inicial da doença (Classe NYHA). A Tabela 3 descreve a demografia do paciente e as características basais. Tabela 3: Demografia do paciente e as características basais Características tafamidis agrupado N=264 Placebo N=177 Idade — anos Média (desvio padrão) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7) Média (mínimo, máximo) 75 (46,88) 74 (51,89) Sexo — número (%) Masculino 241 (91,3) 157 (88,7) Feminino 23 (8,7) 20 (11,3) genótipo TTR — número (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3) ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7) Classe NYHA — número (%) Classe NYHA I 24 (9,1) 13 (7,3) Classe NYHA II 162 (61,4) 101 (57,1) Classe NYHA III 78 (29,5) 63 (35,6) Abreviaturas: ATTRm = amiloide por transtirretina variante, ATTRwt = amiloide por transtirretina do tipo selvagem, NYHA = New York Heart Association. A análise primária utilizou uma combinação hierárquica que aplicou o método de Finkelstein Schoenfeld (F-S) a todas as causas de mortalidade e frequência de hospitalizações por doenças cardiovasculares, que é definido como o número de vezes que um indivíduo é hospitalizado (isto é, internado em um hospital) para morbidade relacionada a doenças cardiovasculares. O método comparou cada paciente a todos os outros pacientes dentro de cada categoria de uma maneira emparelhada que procede de forma hierárquica usando todas as causas de mortalidade seguidas pela frequência de hospitalização relacionada a doenças cardiovasculares quando os pacientes não podem ser diferenciados com base na mortalidade. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 5 18/Dez/2019 Esta análise demonstrou uma redução significativa (p = 0,0006) em todas as causas de mortalidade e frequência de hospitalização relacionada a doenças cardiovasculares no grupo de dose 20 mg e 80 mg de tafamidis versus placebo (Tabela 4). Tabela 4: Análise primária utilizando o método Finkelstein Schoenfeld (F-S) de todas as causas de mortalidade e frequência de hospitalização relacionada com doenças cardiovasculares. Análise Primária tafamidis agrupado N=264 Placebo N=177 Número de indivíduos vivos (%)* no Mês 30 186 (70,5) 101 (57,1) Média de hospitalizações relacionadas a doenças cardiovasculares durante 30 meses (paciente por ano) entre aqueles vivos no Mês 30† 0,297 0,455 Valor p do método F-S 0,0006 * Transplante cardíaco e implante de dispositivo de assistência circulatória mecânica são considerados indicadores da aproximação do estágio final. Como tal, esses assuntos são tratados na análise como equivalentes à morte. Portanto, tais indivíduos não são incluídos na contagem de "Número de indivíduos vivos no Mês 30", mesmo que tais indivíduos estejam vivos com base na avaliação de acompanhamento do estado vital de 30 meses. † Média descritiva entre os que sobreviveram aos 30 meses. A análise dos componentes individuais da análise primária (mortalidade por todas as causas e hospitalização relacionada com doenças cardiovasculares) também demonstrou reduções significativas para tafamidis versus placebo. A razão de risco da mortalidade por todas as causas do modelo de risco proporcional de Cox para tafamidis reunido foi de 0,698 (IC 95% 0,508, 0,958), indicando uma redução de 30,2% no risco de morte em relação ao grupo placebo (p = 0,0259). Um gráfico de Kaplan Meier de tempo para o evento de mortalidade por todas as causas é apresentado na Figura 1. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 6 18/Dez/2019 Figura 1: Mortalidade por todas as causas* * Transplantes cardíacos e dispositivos de assistência circulatória mecânica tratados como morte. Razão de risco do modelo de riscos proporcionais de Cox com tratamento, genótipo de TTR (variante e tipo selvagem) e classificação basal da New York Heart Association (NYHA) (classes I e II da NYHA combinadas e classe III da NYHA) como fatores. Houve significativamente menos hospitalizações relacionadas com doenças cardiovasculares com tafamidis em comparação com placebo, com uma redução no risco de 32,4% (Tabela 5). Tabela 5: Frequência de hospitalização relacionadas com eventos cardiovasculares tafamidis agrupado N=264 Placebo N=177 Número total de indivíduos com hospitalizações relacionadas a doenças cardiovasculares (%) 138 (52,3) 107 (60,5) Hospitalizações relacionadas a doenças cardiovasculares por 0,4750 0,7025 Probabilidade de Sobrevivência Tempo da Primeira Dose (Meses) Indivíduos que permanecem em Risco (Eventos cumulativos) VYNDAQEL agrupado VYNDAQEL agrupado LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 7 18/Dez/2019 ano* tafamidis agrupado versus diferença de tratamento com placebo (razão de risco relativo)* 0,6761 Valor de p* <0,0001 Abreviação: NYHA = New York Heart Association. * Esta análise foi baseada em um modelo de regressão de Poisson com tratamento, genótipo TTR (variante e tipo selvagem), classificação basal (Classes I e II da NYHA combinadas e Classe III da NYHA) da New York Heart Association (NYHA), tratamento por interação genótipo TTR, e tratamento por termos de interação da classificação basal da NYHA como fatores. O efeito do tratamento de tafamidis na capacidade funcional e no estado de saúde foi avaliado pelo teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) e pela pontuação do resumo geral do questionário de cardiomiopatia de Kansas (KCCQ-OS), respectivamente. Um efeito de tratamento significativo favorecendo tafamidis foi observado pela primeira vez no Mês 6 e permaneceu consistente até o Mês 30, tanto na distância do TC6M quanto no KCCQOS (Figura 2 e Tabela 6). Figura 2: Mudança do valor basal para o Mês 30 na distância de TC6M e pontuação do KCCQ-OS Abreviaturas: TC6M = teste de caminhada de 6 minutos, KCCQ-OS = Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City - Resumo Geral. O painel A mostra a mudança do valor basal para o Mês 30 para tafamidis agrupado em comparação com os pacientes tratados com placebo na distância do TC6M. O painel B mostra a mudança do valor basal para o Mês 30 para tafamidisagrupado em comparação com os pacientes tratados com placebo na pontuação do KCCQ-OS. A pontuação do KCCQ-OS é composta por quatro domínios, incluindo Sintoma Total (Frequência dos Sintomas e Carga dos Sintomas), Limitação Física, Qualidade de Vida e Limitação Social. Todos os quatro domínios favoreceram significativamente o tafamidis em comparação com o placebo no Mês 30 (Figura 2 e Tabela 6). Os escores do KCCQ-OS e do domínio variam de 0 a 100, com pontuações mais altas representando melhor estado de saúde. A distribuição cumulativa e a distribuição para mudança do valor basal no Mês 30 para o KCCQ-OS mostram que a proporção de pacientes com declínio nos escores do KCCQ-OS foi menor para o grupo tratado com tafamidis em comparação ao placebo (Figura 3). B.Mudança de Pontuação de KCCQ-OS do Valor Basal A.Mudança de Teste de Caminhada de 6 Minutos a partir do Valor Basal Grupo Tafamidis Grupo Tafamidis Mês Média LS (SE) Mudança do Valor Basal (metros) Média LS (SE) Mudança do Valor Basal (metros) No. de Pacientes Mês LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 8 18/Dez/2019 Figura 3: Histograma de mudança do valor basal no Mês 30 no KCCQ-OS Abreviação: KCCQ-OS = Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City – Resumo Geral. Tabela 6: Componentes de domínio dos escores do TC6M e KCCQ-OS Desfecho Média do valor basal (SD) Alteração do valor basal para o Mês 30, Média LS (SE) Diferença de tratamento da média LS do placebo (IC 95%) Valor p tafamidis agrupado N=264 tafamidis agrupado TC6M (metros) 350,55 (121,30) 353,26 (125,98) -54,87 (5,07) -130,55 (9,80) 75,68 (57,56, 93,80) p<0,0001 KCCQ-OS 67,27 (21,36) 65,90 (21,74) -7,16 (1,42) -20,81 (1,97) 13,65 (9,48, 17,83) p<0,0001 pior pior Grupo Tafamidis KCCQ-Pontuação Geral da Alteração da Linha Basal no Mês 30 melhor Percentual de Pacientes LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 9 18/Dez/2019 Desfecho Média do valor basal (SD) Alteração do valor basal para o Mês 30, Média LS (SE) Diferença de tratamento da média LS do placebo (IC 95%) Valor p tafamidis agrupado N=264 tafamidis agrupado KCCQ-TS 73,45 (20,27) 72,11 (20,64) -6,26 (1,36) -18,75 (2,31) 12,48 (8,13, 16,84) p<0,0001 KCCQ-SF 73,42 (21,85) 70,90 (22,49) -6,53 (1,44) -19,37 (2,66) 12,85 (7,30, 18,39) p<0,0001 KCCQ-SB 73,58 (20,72) 73,31 (20,82) -6,04 (1,50) -17,91 (2,34) 11,87 (7,75, 16,00) p<0,0001 KCCQ-PL 69,07 (22,77) 68,24 (24,18) -9,98 (1,33) -22,62 (2,21) 12,64 (8,54, 16,75) p<0,0001 KCCQ-QL 62,63 (24,73) 59,98 (24,65) -1,53 (1,83) -15,94 (2,38) 14,40 (9,07, 19,74) p<0,0001 KCCQ-SL 63,36 (28,96) 63,10 (28,97) -8,79 (2,09) -24,66 (2,92) 15,87 (10,34, 21,40) p<0,0001 Abreviaturas: TC6M = teste de caminhada de 6 minutos KCCQ-OS = Questionário da Cardiomiopatia de Kansas City - Resumo Geral; LS = mínimos quadrados; IC = intervalo de confiança; TS = Sintoma Total; SF = Frequência de Sintomas; SB = Carga dos Sintomas; PL = Limitação Física, QL = Qualidade de Vida; SL = Limitação Social. No mês 1, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de pacientes tratados com tafamidis (211/245 [86,1%] pacientes) demonstrou estabilização da TTR do que foi observada em pacientes no grupo placebo (6/170 [3,5%] pacientes) (p < 0,0001). Os resultados do método F-S representado pela razão de vitórias para o desfecho combinado e seus componentes (mortalidade por todas as causas e frequência de hospitalização relacionada a doenças cardiovasculares) consistentemente favoreceram tafamidis versus placebo em todos os subgrupos (tipo selvagem, variante e NYHA Classe I e II e III) exceto para frequência de hospitalização relacionada a doenças cardiovasculares de NYHA Classe III (Figura 4). Um aumento do número das hospitalizações por causas cardiovasculares foi observado no grupo tafamidis versus placebo entre os pacientes com NYHA classe III no período basal, o que foi atribuído, possivelmente, à maior sobrevida dos pacientes neste estágio avançado da doença. O índice de ganhos é o número de pares de “vitórias” dos pacientes tratados com tafamidis dividido pelo número de pares de “vitórias” dos pacientes usando placebo. As análises do TC6M e do KCCQ-OS também favoreceram o tafamidis em relação ao placebo dentro de cada subgrupo. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 10 18/Dez/2019 Figura 4: Resultados do método F-S e componentes por subgrupo e dose Abreviaturas: ATTRm = amiloide por transtirretina variante, ATTRwt = amiloide por transtirretina do tipo selvagem, F-S = Finkelstein Schoenfeld, CI = Intervalo de Confiança. * Resultados F-S apresentados usando o índice de ganhos (com base em todas as causas de mortalidade e frequência de hospitalização por doenças cardiovasculares). Transplantes cardíacos e dispositivos de assistência circulatória mecânica tratados como morte. Ao aplicar o método F-S a cada grupo de dose individualmente, o tafamidis reduziu a combinação de todas as causas de mortalidade e frequência de hospitalizaçôes relacionadas com doenças cardiovasculares com as doses de 80 mg e 20 mg em comparação com placebo (p = 0,0030 e p = 0,0048, respectivamente). Os resultados dos componentes da análise primária, capacidade funcional e estado de saúde (TC6M e KCCQ-OS no Mês 30), mortalidade por doença cardiovascular e estabilização da TTR no Mês 1 foram analisados por doses individuais (80 mg e 20 mg) em comparação com placebo. A comparação de cada dose versus placebo demonstrou um efeito com tafamidis para todas as análises. Os resultados observados foram semelhantes para indivíduos tratados com as doses de 80 mg ou 20 mg de tafamidis meglumina. Biomarcadores associados à insuficiência cardíaca (NT proBNP e Troponina I) diferenciaram entre as doses de 80 mg e 20 mg. Para o NT proBNP, a diferença média da LS na mudança do valor basal para o Mês 30 do placebo para 20 mg de tafamidis meglumina foi de -1.417,02 pg/mL (SE = 743,38) e para 80 mg foi de -2.587,54 pg/mL (SE = 570,25). Além disso, a diferença média de LS entre as doses de 20 mg e 80 mg foi de 1.170,51 pg/mL (SE = 587,31) (p = 0,0468), favorecendo o grupo de dose de 80 mg. Resultados semelhantes foram observados para Troponina I, onde a diferença média de LS na mudança ddo valor basal para o Mês 30 de placebo para tafamidis meglumina 20 mg foi de -0,06 ng/mL (SE = 0,045) e para 80 mg foi de -0,10 ng/mL (SE = 0,018) . A diferença média de LS entre as doses de 20 mg e 80 mg para a Troponina I foi de 0,05 ng/mL (SE = 0,04) (p = 0,2479), favorecendo o grupo com dose de 80 mg. Em uma comparação de todas as causas de mortalidade no estudo de extensão por dose, a razão de risco foi de 0,8976 (IC 95% 0,5711, 1,4108), indicando uma redução de 10,2% no risco de morte em pacientes recebendo 80 mg em relação aos pacientes que receberam 20 mg (p=0,6395). Referências Favorece o Placebo Método F-S * (Razão de vitórias 95%IC) Taxa de Risco de Mortalidade por Todas as Causas (95%IC) Razão de Risco de Frequência de Hospitalização Cardiovascular (95%IC) Dose 80mg vs placebo 20mg vs placebo Linha Basal NYHA Classe I ou II Class III Genótipo TTR ATTRm ATTRwt Geral – Grupo de Tafamidis vs Placebo Favorece o Placebo Favorece o Tafamidis Favorece o Tafamidis Favorece o Placebo Favorece o Tafamidis LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 11 18/Dez/2019 Coelho, Teresa, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy A randomized, controlled trial. Neurology 79.8 (2012): 785-792. Coelho, Teresa, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Journal of neurology 260.11 (2013): 2802-2814. Merlini, Giampaolo, et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-Val30Met transthyretin amyloidosis. Journal of cardiovascular translational research 6.6 (2013): 1011-1020. Maurer MS, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas A polineuropatia amiloide associada à TTR é uma neuropatia sistêmica, progressiva, axonal degenerativa caracterizada pelo comprometimento sensorial, motor e autonômico. A dissociação do tetrâmero de transtirretina em monômeros é o passo limitante da taxa na patogênese de polineuropatia amiloide associada à TTR, também conhecida como polineuropatia amiloidótica familiar associada à TTR (ATTRPN). Os monômeros enovelados sofrem denaturação parcial para produzir intermediários monoméricos amiloidogênicos alternativamente enovelados. Estes intermediários, então, formam erroneamente em oligômeros solúveis, profilamentos, filamentos e fibrilas amiloides. O tafamidis é um estabilizador seletivo de TTR. O tafamidis se liga, com cooperatividade negativa, aos dois sítios de ligação da tiroxina na forma tetrâmera nativa de TTR prevenindo a dissociação em monômeros, que é a etapa limitante da velocidade no processo amiloidogênico. A inibição da dissociação do tetrâmero da TTR forma a justificativa para o uso de Vyndaqel® para retardar a progressão da doença em pacientes com ATTRPN e reduzir a mortalidade por todas as causas e a hospitalização relacionada a doenças cardiovasculares em pacientes portadores de ATTR-CM. Um ensaio de estabilização de TTR foi utilizado como marcador farmacodinâmico e avaliou a estabilidade do tetrâmero de TTR sob condições de desnaturação. Vyndaqel® estabilizou tanto o tetrâmero de TTR do tipo selvagem quanto os tetrâmeros de 14 variantes de TTR testados clinicamente após a dosagem uma vez por dia. O tafamidis também estabilizou o tetrâmero de TTR para 25 variantes adicionais testadas ex vivo, demonstrando assim uma estabilização TTR de 40 genótipos de TTR amiloidogênicas. Uma análise populacional farmacocinética/farmacodinâmica foi conduzida com um banco de dados contendo 3662 observações de 102 indivíduos saudáveis e 558 pacientes com amiloidose transtirretina. Nenhum dos seguintes parâmetros modificou a resposta farmacodinâmica do Vyndaqel®: raça (não-Japonesa vs. Japonesa), tipo de paciente (voluntário saudável, ATTR-PN, ATTR-CM), ou genótipo. Propriedades Farmacocinéticas O perfil farmacocinético do Vyndaqel® foi determinado nos estudos de Fase I em voluntários saudáveis e pacientes com ATTR-PN ou ATTR-CM. Absorção Após administração oral da cápsula de Vyndaqel® uma vez ao dia, a concentração plasmática máxima (Cmáx) é atingida em um tempo médio (tmáx) dentro de 4 horas após a dosagem em estado de jejum. A administração concomitante de uma refeição rica em gorduras e com alto teor calórico alterou a taxa de absorção, mas não a extensão da absorção. Estes resultados suportam a administração do Vyndaqel® com ou sem alimentos. Distribuição O tafamidis liga-se fortemente às proteínas (>99,9%) do plasma. O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio é 16 litros. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 12 18/Dez/2019 A extensão do tafamidis ligado às proteínas plasmáticas foi avaliada utilizando plasma animal e humano. A afinidade do tafamidis para TTR é 1000 vezes maior que para albumina. Portanto, tafamidis liga-se preferencialmente a TTR, apesar da concentração significantemente alta de albumina (600 μM) relativa ao TTR (3,6 μM) no plasma. Metabolismo e excreção Enquanto não há evidência explícita da excreção biliar de tafamidis em humanos, com base nos dados pré - clínicos, sugere-se que tafamidis é metabolizado por glucoronidação e excretado pela bile. Esta via de metabolismo e excreção é provável em humanos, uma vez que aproximadamente 59% do total da dose administrada é recuperada em fezes, na maioria das vezes como fármaco inalterado, e aproximadamente 22% é recuperada na urina, na maioria das vezes como o metabólito glicuronídeo. Com base nos resultados farmacocinéticos da população, a depuração oral aparente de tafamidis meglumina é de 0,228 L/h e a meia - vida média da população é de aproximadamente 49 horas. Linearidade do tempo e dose A exposição de uma vez ao dia a doses de tafamidis meglumina aumentou com doses crescentes até 480 mg em dose única e doses múltiplas até 80 mg por dia. Em geral, os aumentos foram proporcionais ou quase proporcionais à dose. A meia-vida e depuração oral médias foram muito similares após administrações únicas e repetidas de doses de 20 mg de tafamidis meglumina, indicando uma falta de indução ou inibição do metabolismo de tafamidis. Os resultados da dose da solução oral de 15 mg a 60 mg uma vez por dia com Vyndaqel® por 14 dias demonstraram que o estado de equilíbrio (ee) foi alcançado no Dia 14. Cmáx (ee) e Cmín (ee) foram 2,7 μg/mL e 1,6 μg/mL, respectivamente. Interações medicamentosas Não foi observado efeito significativo na farmacocinética do midazolam (substrato do CYP3A4) ou na formação do respectivo metabólito ativo (1-hidroximidazolam), quando uma dose única de 7,5 mg de midazolam foi administrada antes e após um regime de 14 dias de tafamidis meglumina 20 mg, uma vez ao dia. A exposição sistêmica geral (ASC0-) e a depuração total (CL/F) do midazolam mostraram ser equivalentes. Além disso, tafamidis não induziu atividade CYP3A4 nos pacientes masculinos e femininos. Farmacocinética em grupos especiais de pacientes Pacientes idosos: Com base nos resultados da farmacocinética populacional, os pacientes com idade acima de 65 anos apresentaram uma depuração estimada em estado de equilíbrio 15% mais baixa, em comparação com os pacientes abaixo de 65 anos. Entretanto, a diferença na depuração resulta em aumentos < 20% na média da Cmax e da AUC em comparação com indivíduos mais jovens e não é clinicamente significativa. Pacientes com comprometimento renal: Vyndaqel® não foi avaliado especificamente em pacientes com comprometimento renal. O tafamidis é metabolizado primariamente por glucoronidação e é provavelmente excretado pela via hepatobiliar. A influência da depuração de creatinina na farmacocinética do tafamidis foi avaliada na análise farmacocinética populacional em pacientes com depuração de creatinina > 18 mL/min. As estimativas de farmacocinética não indicaram diferenças na aparente depuração oral do tafamidis em pacientes com depuração de creatinina < 80 mL/min, em comparação com aqueles com depuração de creatinina ≥ 80 mL/min. Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com comprometimento renal. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com comprometimento renal grave (depuração de creatinina ≤ 30 mL/min). Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. Dados farmacocinéticos indicam diminuição na exposição sistêmica (aproximadamente 40%) e aumento na depuração total (0,52 L/h versus 0,31 L/h) de tafamidis meglumina em pacientes com comprometimento hepático moderado (Escore Child-Pugh de 7-9 incluso) comparado aos indivíduos saudáveis. Como os níveis TTR são mais baixos em pacientes com comprometimento hepático moderado do que em indivíduos saudáveis, a exposição de Vyndaqel® relativa à LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 13 18/Dez/2019 quantidade de TTR seria suficiente para a estabilização do tetrâmero de TTR nesses pacientes. A exposição ao Vyndaqel® foi similar entre os indivíduos com comprometimento hepático leve e indivíduos saudáveis. A exposição ao Vyndaqel® nos pacientes com comprometimento hepático grave é desconhecida. Dados de Segurança não-clínicos Dados não clínicos não demonstraram perigo para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida em ratos e cachorros, fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Não houve evidência de incidência aumentada de neoplasia em estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos a uma exposição de até 18 vezes e 61 vezes a AUC em humanos na dose clínica de 80 mg de tafamidis meglumina e 20 mg de tafamidis meglumina, respectivamente. Não houve evidência de um aumento da incidência de neoplasia no camundongo transgênico (Tg)-rasH2 após administrações diárias repetidas por 26 semanas a exposição de até 9,9 vezes e 33 vezes a AUC em humanos na dose clínica de 80 mg de tafamidis meglumina e 20mg de tafamidis meglumina , respectivamente. Neste estudo, lesões não neoplásticas significantes foram observadas nos rins (nefrose) e fígado (hipertrofia centrolobular e necrose celular) nos camundongos Tg-rasH2 em níveis de dose ≥ 2,9 vezes e ≥ 14 vezes a dose clínica de 80 mg de tafamidis meglumina e 20 mg de tafamidis meglumina, respectivamente. Em estudos de carcinogenicidade e toxicidade de dose repetida, o fígado e/ou rim aparecem como órgãos alvo para toxicidade em diferentes espécies testadas. Os efeitos no fígado foram observados a uma exposição de aproximadamente ≥ 0,7 vezes a exposição humana a uma dose de 80 mg de tafamidis meglumina e ≥ 2.5 vezes a exposição humana a uma dose de 20mg de tafamidis meglumina. Nefrose renal foi observada somente em camundongos machos (Tg)-rasH2 com maior incidência e severidade na dose de 90mg/Kg/dia e não foi observada em ≤ 30mg/Kg/dia com valores correspondentes de AUC24, que foram ≤ 9.6 vezes e ≤ 2.9 vezes a AUC24 em humanos em estado estável em dose clínica de 20 mg de tafamidis meglumina e 80 mg de tafamidis meglumina respectivamente. Nos estudos de toxicidade de doses repetidas o fígado apareceu como um órgão-alvo para a toxicidade nas diferentes espécies testadas. Os efeitos no fígado foram observados em doses acima da exposição humana (> 3) e, geralmente, se mostraram reversíveis. Fertilidade Não houve efeitos de tafamidis meglumina na fertilidade, desempenho reprodutivo ou comportamento de acasalamento no rato em qualquer dose. Ratos receberam doses diárias (5, 15 e 30 mg/kg/dia) antes da coabitação (por pelo menos 15 dias para as fêmeas e 28 dias para os machos), durante todo o período de convivência até um dia antes da finalização do período para os machos e até o período de implantação para fêmeas (Dia de Gestação 7). Nenhum efeito adverso foi observado nos ratos machos em relação à toxicidade, fertilidade e comportamento de acasalamento em nenhuma dose. Como não ocorreram efeitos reprodutivos na dose mais elevada testada, o nível de efeito não observável paterno e materno para a toxicidade reprodutiva de tafamidis meglumina é superior a 30 mg/kg/dia (dose equivalente humana de tafamidis meglumina superior a 4,8 mg/kg/dia) e é superior a 6,9 vezes e 27 vezes a dose clínica de 80 mg de tafamidis meglumina e 20 mg de tafamidis meglumina, respectivamente. Toxicidade de desenvolvimento Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento embrionário fetal em coelhos, um leve aumento em malformações e variações esqueléticas, sobrevivência reduzida do embrião-feto e redução nos pesos corporais fetais foram observados a um raio de AUC24 ≥ 2,2 vezes ≥ 7.2 vezes, baseado na AUC em humanos em estado estável em doses clínicas de 80 mg de tafamidis meglumina e 20 mg de tafamidis meglumina, respectivamente. Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos, administração oral de tafamidis (15,30, e 45mg/kg/dia) do Dia da Gestação 7 a 17 resultou na diminuição do peso fetal a ≥ 30mg/kg/dia (aproximadamente ≥ 9,7 vezes e ≥ 32 vezes a AUC em humanos nas doses clínicas de 80 mg de tafamidis meglumina e 20 mg de tafamidis meglumina, respectivamente). Não houve efeitos na morfologia do fetal. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal com tafamidis em rato, as ratas grávidas receberam tafamidis meglumina por via oral em doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/dia desde o Dia 7 de Gestação até o Dia 20 de Lactação. A diminuição na sobrevivência dos filhotes e redução nos pesos dos filhotes foram observadas em doses de 15 e 30 mg/kg/dia. Diminuição nos pesos dos filhotes machos foi associada com o atraso da maturação sexual (separação prepucial) a 15 mg/kg/dia. Desempenho prejudicado no teste do labirintoaquático para o aprendizado e a memória foi observado a 15 mg/kg/dia. O nível de efeito adverso não observável (NOAEL) para viabilidade e crescimento na geração F1 de filhotes após a administração da dose LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 14 18/Dez/2019 materna durante a gravidez e lactação com tafamidis foi de 5 mg/kg/dia (dose equivalente humana de tafamidis = 0,8 mg/kg/dia), uma dose aproximadamente 1,2 vezes a dose clínica de 80 mg de tafamidis meglumina e aproximadamente 4,6 vezes a dose clínica de 20 mg de tafamidis meglumina. 4. CONTRAINDICAÇÕES Vyndaqel® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tafamidis ou a qualquer outro componente da fórmula. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Estudos em animais mostraram toxicidade no desenvolvimento (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Não-Clínicos). O risco potencial para humanos é desconhecido. Vyndaqel® não é recomendado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos apropriados ao utilizarem Vyndaqel® e continuar a usar o método contraceptivo apropriado por 1 mês após o fim do tratamento com Vyndaqel® (vide Fertilidade, Gravidez e Lactação). Não foram realizados estudos com pacientes pós-transplante de órgãos. A eficácia e segurança de Vyndaqel® em pacientes pós-transplante de órgãos não foram estabelecidas. Em um estudo clínico de amiloidose cardíaca (ATTR-CM), observou-se aumento do número das hospitalizações por causas cardiovasculares no grupo tafamidis versus placebo entre os pacientes com NYHA classe III no período basal. Este achado foi atribuído, possivelmente, à maior sobrevida dos pacientes neste estágio avançado da doença. Devido a estas ocorrências, é recomendado que estes pacientes sejam avaliados com mais frequência. Portadores de Intolerância à frutose Vyndaqel® contém sorbitol (E420). Doentes com problemas hereditários de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento. Fertilidade, Gravidez e Lactação Mulheres com potencial de engravidar Mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Vyndaqel®, e durante um mês após o tratamento, devido à meia-vida prolongada. Gravidez Não existem dados sobre a utilização de Vyndaqel® em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade de desenvolvimento. Vyndaqel® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos. Para monitorar os resultados de mulheres grávidas expostas ao Vyndaqel®, o programa Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes (TESPO) foi estabelecido. Se uma mulher em tratamento com Vyndaqel® engravidar, os profissionais de saúde e médicos são encorajados a relatar a gravidez à empresa detentora do registro do produto. Vyndaqel® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista. Amamentação Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de tafamidis no leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Vyndaqel® não deve ser utilizado durante a amamentação. Fertilidade LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 15 18/Dez/2019 Não houve efeitos de tafamidis na fertilidade, no desempenho reprodutivo ou no comportamento de acasalamento em rato em qualquer dose (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Não-Clínicos). Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas Não foram feitos estudos sobre o efeito de Vyndaqel® na habilidade para dirigir e operar máquinas. Este medicamento contém glicerol que pode causar um teste positivo para doping. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Em um estudo clínico com voluntários sadios, tafamidis não induziu ou inibiu a enzima CYP3A4 do citocromo P450. Dados in vitro também indicaram que tafamidis não inibe significativamente as enzimas CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 do citocromo P450. Além disso, o tafamidis não induziu a CYP1A2, mas induziu a CYP2B6 in vitro, no entanto, com base nos resultados clínicos negativos da indução da CYP3A4, pode-se concluir que a probabilidade de indução clínica da CYP2B6 é baixa. Estudos in vitro sugerem que é improvável que tafamidis cause interações medicamentosas em concentrações clinicamente relevantes com substratos de UDP-glucuronosiltransferase (UGT) sistemicamente. O tafamidis pode inibir as atividades intestinais do UGT1A1. O tafamidis demonstrou um baixo potencial para inibir a Proteína Multirresistente a Medicamentos (MDR1) (também conhecida como glicoproteína P; P-gp) sistemicamente e no trato gastrointestinal (GI), transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), transportador de múltiplas drogas e extrusão de toxinas 1 (MATE1) e MATE2K, o polipeptídeo de transporte de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes. O tafamidis tem o potencial de inibir o transportador de efluxo BCRP (proteína resistente ao câncer da mama) e pode aumentar a exposição sistêmica dos substratos deste transportador (p. ex. metotrexato, rosuvastatina e imatinibe) após uma dose diária de 20 mg de tafamidis meglumina, dose diária de 80 mg de tafamidis meglumina. O tafamidis pode ter o potencial de inibir os transportadores de ânions orgânicos 1 (OAT1) e OAT3 e pode causar interações fármaco-fármaco com substratos destes transportadores (p. ex., medicamentos antiinflamatórios não esteroides, bumetanida, furosemida, lamivudina, metotrexato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina). Contudo, foram realizadas avaliações de risco adicionais baseadas no modelo do valor R [AUCi / AUC = 1 + (Cmax, u / Ki)] e as alterações máximas previstas na AUC dos substratos OAT1 e OAT3 foram determinadas como sendo inferiores a 1,25 para os 20 mg dose diária de tafamidis meglumina, dose diária de 80 mg de tafamidis meglumina, portanto, não é esperado que a inibição dos transportadores OAT1 ou OAT3 por tafamidis resulte em interações clinicamente significativas. Nenhum estudo de interação foi realizado avaliando o efeito de outros medicamentos sobre tafamidis. Anormalidade de teste de laboratório O tafamidis pode diminuir as concentrações séricas de tiroxina total, sem uma alteração concomitante na tiroxina livre (T4) ou no hormônio estimulante da tireoide (TSH). Esta observação em valores totais de tiroxina pode provavelmente ser o resultado de ligação reduzida de tiroxina ou deslocamento de transtirretina (TTR) devido a elevada afinidade de ligação que tafamidis tem ao receptor de tiroxina de TTR. Não foram observados achados clínicos correspondentes consistentes com disfunção tiroidiana. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Vyndaqel® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 a 8°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 16 18/Dez/2019 Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Características físicas e organolépticas: cápsula gelatinosa mole, oblonga tamanho 9,5, opaca e amarela preenchida com uma suspensão de cor branca a rosa. A cápsula é impressa com "VYN 20" em vermelho. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Vyndaqel® deve ser adicionado ao padrão de cuidados para o tratamento de pacientes com polineuropatia amiloide familiar associada à transtirretina (ATTR-PN). Os médicos devem monitorar os pacientes e continuar a avaliar a necessidade de outra terapia, incluindo a realização de transplante de fígado, como parte deste padrão de cuidados. Como não existem dados disponíveis sobre o uso de Vyndaqel® após o transplante hepático, Vyndaqel® deve ser descontinuado em pacientes submetidos ao transplante de fígado. Posologia Polineuropatia amiloide por transtirretina (ATTR-PN) A dose recomendada de Vyndaqel® é 20 mg de tafamidis meglumina por via oral, uma vez por dia, tomada com ou sem alimentos. Cardiomiopatia amiloide da transtirretina (ATTR-CM) A dose recomendada de Vyndaqel® é 80 mg de tafamidis meglumina (administrada como quatro cápsulas de 20 mg) uma vez ao dia. Vyndaqel® pode ser tomado com ou sem alimentos. Populações especiais Pediátrica Vyndaqel® não deve ser prescrito à população pediátrica, uma vez que amiloidose associada à transtirretina não é uma doença presente nesta população. Idosos Nenhum ajuste na dosagem é necessário para pacientes idosos (≥ 65 anos) (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Comprometimento renal ou hepático Nenhum ajuste na dose é necessário para pacientes com comprometimento renal, ou comprometimento hepático leve ou moderado. Vyndaqel® não foi estudado em pacientes com disfunção hepática grave e é recomendada precaução. Método de administração Uso oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras e não podem ser trituradas ou cortadas. Vyndaqel® pode ser ingerido com ou sem alimentos. Caso uma dose seja esquecida, o paciente deve tomar a dose assim que se lembrar. Se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente deve pular a dose esquecida e tomar a próxima dose no horário programado. Não se deve tomar a dose dobrada. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS ATTR-CM Os dados dos ensaios clínicos refletem a exposição de 377 pacientes com ATTR-CM a 20 mg ou 80 mg (administrada como quatro cápsulas de 20 mg) de tafamidis meglumina diariamente por uma média de 24,5 LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 17 18/Dez/2019 meses (variando de 1 dia a 111 meses). A população incluiu pacientes adultos diagnosticados com ATTR-CM, a maioria (aproximadamente 90%) tinha uma classificação basal NYHA (New York Heart Association) de Classe II ou Classe III. A média de idade foi de aproximadamente 75 anos (variando de 46 anos a 91 anos de idade); A maioria era do sexo masculino (> 90%) e aproximadamente 82% eram caucasianos. Os eventos adversos foram avaliados a partir de ensaios clínicos de ATTR-CM com Vyndaqel®, incluindo um ensaio controlado com placebo de 30 meses em pacientes com diagnóstico de ATTR-CM (vide item 2. Resultados de Eficácia). A frequência de eventos adversos em pacientes tratados com 20 mg ou 80 mg de tafamidis meglumina foi semelhante e comparável ao placebo. Nenhum evento adverso foi identificado como uma reação adversa a medicamentos associada à administração de Vyndaqel® nesta população. Uma proporção menor de pacientes tratados com Vyndaqel® em comparação com placebo foi descontinuada devido a um evento adverso no ensaio de 30 meses controlado por placebo em pacientes com diagnóstico de ATTR-CM [40 (22,7%), 16 (18,2%) e 51 (28,8%) a partir dos grupos tafamidis meglumina 80 mg (administrada como quatro cápsulas de 20 mg), tafamidis meglumina 20 mg e placebo, respectivamente]. ATTR-PN A polineuropatia amiloidótica familiar associada à transtirretina (ATTR-PN) é um distúrbio raro. Os dados dos estudos clínicos refletem a exposição de 127 pacientes ATTR-PN a 20 mg de tafamidis meglumina administrado diariamente por uma média de 538 dias (variando de 15 a 994 dias). As reações adversas identificados na população ATTR-PN estão listadas a seguir pelo Sistema de Classe de Órgãos (SOC) MedDRA e por frequência (muito comuns: ≥ 1/10; comuns: ≥ 1/100 a < 1/10) observadas no estudo ATTR-PN placebo-controlado de 18 meses (Fx-005). Tabela 7 - Tabela de reações adversas Sistema de classe de órgãos Muito comuns ≥1/10 Comuns ≥1/100 a <1/10 Incomuns ≥1/1.000 a < 1/100 Raros ≥1/10.000 a < 1/1.000 Muito raros <1/10.000 Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Infecções e infestações Infecção do trato urinário, infecção vaginal Distúrbios gastrointestinais Diarreia, dor abdominal superior Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Existe experiência clínica mínima com superdose. Durante ensaios clínicos, dois pacientes diagnosticados com ATTR-CM acidentalmente ingeriram uma dose única de tafamidis meglumina 160mg sem a ocorrência de quaisquer eventos adversos associados. A dose mais elevada de tafamidis meglumina administrada a voluntários saudáveis num ensaio clínico foi de 480 mg em dose única. Houve um evento adverso relacionado ao tratamento relatado de hordéolo leve nesta dose. Os eventos adversos relacionados ao tratamento relatados foram leves a moderados e incluíram: dor de cabeça, sonolência, mialgia, insônia, hordéolo, reação de fotossensibilidade e pré-síncope. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 18 18/Dez/2019 Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. LLD_Bra_CDSv8.0_21Aug2019_v1_VYNCAP_15_VPS 19 18/Dez/2019 III - DIZERES LEGAIS MS – 1.2110.0462 Farmacêutica Responsável: Liliana R. S. Bersan – CRF-SP n° 19167 Registrado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Importado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP Fabricado por: Catalent Pharma Solutions, LLC St. Petersburg - Estados Unidos Embalado por: AndersonBrecon, Inc. Rockford - Estados Unidos VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 07/01/2020.